RCMI试点项目

2020年1月1日- 2020年12月31日

 

PI: Maryam Foroozesh，博士.D.Jayalakshmi Sridhar博士.D., Dr. Goyal

 

题目:开发新的抑制剂家族以研究细胞色素P450 2A6多态性及其酶结构和催化活性的相关变化 

 

文摘:

细胞色素P450 2A6 (CYP2A6)是含血红素单加氧酶细胞色素P450超家族的重要成员，参与环境毒物的I期代谢, 比如尼古丁和其他香烟烟雾成分, 变成毒性较小(解毒)或毒性较大(代谢激活)的代谢物(1). 依赖p450的催化反应容易受到适当的反应性“假底物”的机制抑制(2). 基于选择性机制的抑制剂是研究P450酶活性位点和作用机制的宝贵实验工具(2-4).

吸烟已被确定为最可预防的致癌原因(5). 烟草烟雾成分与包括肺癌在内的18种不同类型的癌症有关. 除了, 在吸烟癌症患者中, 观察到对治疗的反应下降，复发率和治疗副作用增加(6, 7). 在人类中，肝脏CYP2A6约占代谢的85-95%。S)-尼古丁转可替宁(8, 9). CYP2A6还能催化烟草特异性致癌物原的氧化转化, (4) - methylnitrosamino 1 - (3-pyridyl) 1-butanone (NNK), 和4-(甲基亚硝胺)-1-(3-吡啶基)-丁醇(NNAL)与它们的亲电DNA烷基化致癌代谢物(10-12). 基于选择性机制的CYP2A6抑制剂是研究该酶在癌变过程中的重要性的有用实验试剂. 开发此类抑制剂是该项目的主要目标.

CYP2A6具有高度多态性，导致底物代谢的个体间差异, 包括尼古丁代谢. 有趣的是, 不同的多态性可以显示特定底物代谢的增加或减少. 研究表明，某些多态性的存在与民族/种族有关. Three alleles are chosen for the present studies- *7, occurs more in East Asians; and *17 & *35，主要发生在非洲、北美和非洲(13, 14). 在存在和不存在内部抑制剂的情况下，比较等位基因与野生型CYP2A6酶结合口袋特征的变化将为设计性能更好的抑制剂提供更深入的了解. 对尼古丁代谢率较低的等位基因*17和*35结合口袋的结构特征将为我们提供针对CYP2A6结合口袋中特定位点的策略. 为了实现这个目标, 深入研究结合口袋的动态性质，以及随着所开发的CYP2A6抑制剂结构特征的变化而进入/退出通道的变化. 这些研究有望对装订袋的灵活性提供深入的了解, 具有不同结构特征的化合物可通过入口通道进入装订袋, 以及配体与酶结合时出口通道的变化.   

本研究的总体目标是设计, 合成, 并评估基于P450 2A6的新型选择性机制抑制剂, 为了研究该酶的作用机制及其多态性所引起的差异.